Năm 1986, Maldini được chính cha anh, Cesare Maldini gọi lên đội U21 Ý, nơi mà anh ra sân 12 lần và đóng góp 5 bàn trong 2 năm. Giải đấu U21 châu Âu năm 1986 là một ấn tượng khó quên với anh khi đội tuyển Ý vào tới chung kết và chỉ thua U21 Tây Ban Nha ở loạt sút luân lưu (3-3 hai lượt đi-về và 0-3 penalty trận chung kết). Anh cũng góp mặt trong đội hình đội tuyển Ý tham dự Olympic 1988.

Maldini lần đầu được khoác áo Azzurri ngày 31 tháng 3 năm 1988, trong trận hòa 1-1 với Nam Tư. Tại Euro 1988, Maldini tham gia tất cả bốn trận đấu của đội tuyển Ý. Anh cũng được ra sân trong trận đấu mở màn của Azzurri tại World Cup 1990, giải đấu mà Ý dừng bước ở bán kết trước Argentina của Diego Maradona.

Maldini ghi bàn thắng đầu tiên trong màu áo đội tuyển quốc gia trong trận đấu thứ 44 của anh, trận đấu mà Ý giành chiến thắng 2-0 trước Mexico ngày 21 tháng 1 năm 1993. Maldini trở thành đội trưởng đội tuyển Ý từ World Cup 1994, giải đấu mà Azzurri đã thua Brazil của những Romario, Leonardo, Ronaldo, Carlos Dunga, Claudio Taffarel, Roberto Carlos, Cafu ở trận chung kết sau loạt penalty.

Euro 1996, đội tuyển Ý bị loại ngay từ vòng bảng, còn tại World Cup 1998, họ bị loại ở vòng tứ kết dù Maldini vẫn được bầu vào đội hình tiêu biểu của giải đấu. Trong trận chung kết Euro 2000 trước đội tuyển Pháp của thế hệ vàng của những Zinedine Zidane, Didier Deschamps, Fabien Barthez, Marcel Desailly, Bicente Lizarazu, Willy Sagnol và Lilian Thuram, đội tuyển Ý của Maldini đã dẫn trước 1-0 tới tận phút 90 song bị gỡ hòa ở phút 92 bởi bàn thắng của Silvain Wiltord và trước khi thất bại bởi bàn thắng vàng phút 102 của David Trezeguet.

Maldini là cầu thủ, đội trưởng có số lần khoác áo đội tuyển quốc gia Ý nhiều thứ hai trong sự nghiệp thi đấu quốc tế (sau Fabio Cannavaro). Tuy nhiên, anh chưa bao giờ dẫn dắt đội tuyển Ý chiến thắng trong các giải đấu quốc tế như trận chung kết World Cup 1994 và chung kết Euro 2000. Anh giã từ đội tuyển quốc gia sau World Cup 2002 khi Azzurri bị loại ở vòng 1/8 bởi đội tuyển Hàn Quốc, kết thúc một sự nghiệp thi đấu thành công với 126 lần khoác áo đội tuyển quốc gia và ghi được 7 bàn thắng (74 lần khoác áo đội tuyển quốc gia trong vai trò đội trưởng). Maldini cũng là cầu thủ tham dự 4 kỳ World Cup từ năm 1990 đến năm 2002, Euro 1988, Euro 1996 và Euro 2000.

Maldini luôn nói anh may mắn khi ở Azzuri luôn có những hậu vệ tài năng, cùng với đó là nghệ thuật Catenaccio của bóng đá Ý (khởi nguồn từ huấn luyện viên huyền thoại người Argentina Helenio Herrera) đã từng được đúc kết và hoàn thiện dưới thời huấn luyện viên Enzo Bearzot với đỉnh cao là chức vô địch World Cup 1982. Thật vậy, khi mới bắt đầu sự nghiệp quốc tế, Maldini đã được thi đấu cùng những người đồng đội ở A.C.Milan, những Mauro Tassotti, Franco Baresi, Alessandro Costacurta, tạo nên bộ "tứ vệ" nổi tiếng. Sau này, đó là những Christian Panucci, Marco Materazzi, Ciro Ferrara và sau nữa là thế hệ Alessandro Nesta, Fabio Cannavaro và Gianluca Zambrotta.

Tháng 2 năm 2009, huấn luyện viên trưởng đội tuyển Ý Marcello Lippi muốn có một trận đấu cuối cùng của Maldini, như một hình thức để tôn vinh anh trong lần cuối khoác áo Azzurri. Liên đoàn bóng đá Italia đã đề nghị anh làm đội trưởng trong trận đấu giao hữu với Bắc Ai-len. Tuy nhiên, Maldini từ chối với lý do "cần xuất hiện trong một trận đấu chính thức chứ không phải là một trận đấu giao hữu".